Meme ve Vulva Neoplazileri

[Bahtin_Atakan_Soysal (Bahtın Atakan Soysal)]

VULVA

Vulva, nemli kıllı deri ve mukozadan oluşan kadın dış genital organıdır. Vulva hastalıklarının büyük bir çoğunluğu iltihabi olup ciddi sorun yaratmaktan çok, kişide rahatsızlık hissi uyandırmaktadır. Vulvamn malign tümörleri yaşamı tehdit etmelerine karşın çok ender görülürler.

VULVİTİS

Eksojen bir tahriş edici maddeye (kontakt irritan dermatit) veya alerjene (kontakt alerjik dermatit) karşı oluşan reaktif inflamasyon vulvitisin en önemli nedenlerinden biridir. Şiddetli kaşıntı (pruritus) sonucu oluşan sekon- der travmatik sıyrıklar primer lezyonu daha kötü duruma sokar. Kontakt irritan ekzematöz dermatit, sabun, deterjan, antiseptik solüsyon, deodorant veya alkolün neden olduğu sızıntı ve kabuklanma ile seyreden iyi sınırlı erite- matöz papül ve plaklardan oluşur. Alerjik dermatit irritan dermatite benzer klinik görünüme sahip olup, oluşumunda parfüm, losyon ve sabunlarda bulunan katkı maddeleri, giysilerdeki kimyasallar ve diğer antijenler rol oynar.

Enfeksiyona bağlı gelişen vulvitlerin nedeni sıklıkla cinsel yolla bulaşan hastalıklardır. Kuzey Amerika’da bu enfeksiyöz etkenlerden en önemlileri, kondiloma akuminatum’a ve vulvar intraepitelyal neop- laziye (VIN) neden olan insan papilloma virüsü (human papillomavirus) (HPV) (ileride anlatılacak); veziküler erüpsiyonlar ile seyreden genital herpesin etkeni olan herpes simpleks virus [HSV 1 ve 2]; vulvovaginal bezlerde süpüratif enfeksiyona neden olan N. gonorrhoecıe; ino- kulasyon yerinde şankr oluşturan Treponema pallidum; ve potansiyel vulvit etkeni Candida’dır. Vulvitin önemli bir komplikasyonu Bartholin bezinin sekretuar duktusunun tıkanmasıdır. Bu blokaj, bezin ağrılı dilatasyonuna (Bartholin kisti) ve abse oluşumuna neden olur.

NEOPIASTİK OLMAYAN EPİTELYAL HASTALIKLAR

Vulva mukozasının epiteli, liken skleroz ve liken simpleks kronikus şeklinde atrofik incelme ve hiperplastik kalınlaşma gösterebilir.

Liken Skleroz

Liken skleroz, epidermiste incelme, retelerde kaybolma, bazal hücrelerde hidropik dejenerasyon, perivasküler alanda hafif düzeyde mononükleer inflamatuar hücre infiltrasyonu ve dermal fibrozisten oluşmaktadır. Zamanla yayılan ve birbiriyle birleşen düz, beyaz plak (lökoplaki olarak isimlendirilen) veya papüller şeklinde ortaya çıkar. Tüm vulva tutulduğunda, labiumlar bir dereceye kadar atrofiye uğrar, sertleşir ve vagina ağzı daralır. Liken skleroz tüm yaş gruplarında görülmekle birlikte, daha çok postmenopozal kadınlarda ortaya çıkar. Lezyonun patogenezi belirsiz olsa da, diğer otoim- mun hastalıklarla birlikte izlenmesi ve subepitelyal bölgede aktive T hücrelerinin gösterilmesi, otoimmun etyo- lojiyi düşündürmektedir. Liken skleroz benign bir lez- yon olmakla birlikte semptomatik liken sklerozlu kadınların küçük bir bölümünde (%l-5) skuamöz hücreli kar- sinom gelişmektedir.

Liken Simpleks Kronikus

Liken simpleks kronikus epitel kalınlaşması, (özellikle stratum granulozum tabakası) ve hiperkeratoz ile karak- terizedir. Artmış mitotik aktivite bazal ve suprabazal tabakada, görülür, ancak epitelyal atipi izlenmez. Bazen dermişte belirgin lökositik infiltrasyon görülebilir. Bu spesifik olmayan değişiklikler kronik irri- tasyonun sonucu olup, sıklıkla altta yatan inflamatuar dermatoza bağlı pruritus nedeniyle gelişir. Liken simpleks kronikus lökoplaki gösteren bir alan olarak izlenir. İzole lezyonlar olarak karsinom gelişimine yatkınlık yaratmamakta, ancak vulva karsinomlarmın yakınında liken simpleks kronikus izlenmesi neoplastik hastalık ile bağlantı olasılığını doğurmaktadır.

Liken skleroz ve liken simpleks kronikus aynı kişide vücudun farklı bölgelerinde birlikte bulunabilir. Her iki lezyon da lökoplazik görünümde olabilir. Benzer beyaz leke veya plaklar, psoriazis ve liken planus gibi diğer benign dermatozlarda, in situ skuamöz hücreli karsinom ve invaziv skuamöz hücreli karsinom gibi vulvamn malign lezyonlarmda da görülebilir. Bu nedenle klinik olarak birbirine benzeyen bu lezyonlarm ayrımı için biyopsi ve mikroskobik inceleme gereklidir.

TÜMÖRLER

Kondilonnlar

Kondilom terimi vulvadaki her siğil benzeri lezyon için kullanılmaktadır. Bu lezyonlarm çoğu iki ayrı formda izlenmektedir. Kondiloma lata, günümüzde seyrek görülen ikincil sifilizde ortaya çıkan yassı, nemli, hafif kabarık lezyonlardır. Daha sık görülen kondiloma akuminata, papiller ve belirgin kabarık ya da bir dereceye kadar yassı ve üstü pösteki gibi olabüir. Anogenital bölgenin herhangi bir yerinde tek ya da çoğu zaman multipl olabilirler. Vulva yerleşimli olanlar birkaç mmden birkaç cm ye kadar ulaşan bir çap gösterebilirler ve kırmızın pembeden, pembe-kahverengiye kadar uzanan bir renk değişimi içerirler. Histolojik incelemede karakteristik hücresel özellik koilositozdur. Koilositoz, HPV enfeksiyonunun ayırıcı özelliği olan perinükleer sitoplazmik vakuolizasyon ve düzensiz nükleer kontur bulgularını içeren sitopatik bir değişikliktir. Aslında kondiloma akkuminata HPV tip 6 ve 11 ile güçlü bir birliktelik gösterir. HPV cinsel yolla (venereal) geçebilir ve benzer lezyonlar erkekte peniste ve anus çevresinde görülebilir. HPV 6 ve 11 enfeksiyonları düşük malign transformasyon riski taşımaktadır. Bundan dolayı vulvar kondilomlar genellikle kansere dönüşmez.

Vulva Karsinomu

Vulva karsinomu tüm kadın genital sistem kanserlerinin %3’ünü oluşturur ve çoğunlukla 60 yaş üstü kadınlarda izlenir. Karsinomlann yaklaşık %90’ı skuamöz hücreli karsinom olup, diğer tümörler adenokarsinomlar ve bazal hücreli karsinomlardır. Vulvanm skuamöz hücreli karsinomunun iki farklı şekli vardır. Daha az görülen şekli, özellikle sigara içen orta yaş grubu kadınlarda yüksek riskli HPV tipleri (HPV alttip 16 ve 18) ile bağlantılı olanıdır. Burada karsinom başlangıcından önce epitelde vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN) olarak isimlendirilen prekanseröz değişiklikler sıklıkla izlenir. Birçok hastada VIN daha ileri derecede atipi ve karsinoma in situ’ya ilerler. Ancak karsinoma geçiş kaçınılmaz değildir ve sıklıkla uzun yıllar sonra gerçekleşir. Sigara içimi ve immun yetmezlik gibi çevresel faktörler bu geçiş riskini artırır.
Vulvar karsinomlann ikinci şekli daha yaşlı kişilerde izlenmektedir. HPV ile bağlantısı olmayıp, yıllar boyunca varolan liken skleroz gibi reaktif epitel değişiklikleri ile ilişkilidir. Sıklıkla epitelde VIN’de izlenen tipik sitolojik değişiklikler izlenmeyip, bazal tabakada hafif atipi ve bazal lceratinizasyon görülür. Bu gruptaki invaziv tümörler iyi diferansiye olup yüksek oranda keratinizasyon gösterirler.

Vulvar karsinomun her iki tipi birkaç yıl boyunca bulundukları alanda sınırlı kalma eğiliminde olup, sonunda ilk olarak bölgesel lenf nodlarmı tutar ve yayılırlar. Metastaz riski, tümörün boyutu ve invazyon derinliği ile ilişkilidir. Çapı 2 cm’den küçük tümörleri olan kadınlarda radikal eksizyon sonrası 5 yıllık sağ kalım oranı %90, ileri evre lezyonlarda 10 yıllık sağ kalım oranı %20’dir.

Meme Dışı Paget Hastalığı

Paget hastalığı vulva derisinde veya meme başında epidermis içinde malign hücre proliferasyonudur. Her zaman altta karsinomun eşlik ettiği memenin Paget hastalığından farklı olarak vulvadaki (meme dışı) Paget hastalığında olguların büyük bir çoğunluğunda altta yatan gösterilebilir bir tümör yoktur. Aksine vulvaya ait Paget hücreleri sıklıkla epidermal progenitor hücrelerden köken alırlar. Bu bölgedeki Paget hastalığında nadiren, özellikle ter bezi tümörü gibi deri eki kökenli subepitel- yal ya da submukozal tümörler eşlik edebilir.

Vulvar Paget hastalığı, kırmızı kabuklu plak halinde olup, inflamatuar dermatit görünümünü taklit edebilir. Histolojik incelemede, tek tek veya gruplar halinde yoğun, soluk, ince granüler sitoplazmalı, nadiren sitoplazmik valcuollü büyük epitelioid hücreler epidermisi infiltre ederler. Periyodik asit-Schiff (PAS) boyası ile saptanan müsin varlığı, Paget hastalığını müsin içermeyen melanomdan ayırmada yararlıdır.
Epitelde sınırlı Paget hastalığı, invazyona neden olmadan uzun yıllar o bölgede kalabilir. Ancak deri eklerini tutan bir tümör varlığında Paget hücreleri lokal invazyon gösterip metastaz yaparlar. Metastaz geliştikten sonra prognoz kötüleşir.

VAGİNA

Yetişkin kadınlarda vagina, seyrek olarak birincil hastalık alanıdır. Daha sıklıkla komşu organlardan (örn. serviks, vulva, mesane, rektum) köken alan kanser ya da enfeksiyonların yayılımı ile ikincil olarak tutulur.
Vaginanm doğumsal anomalileri, neyse ki çok seyrek olup vaginanm total yokluğu, septumlu ya da çift vagina (genellikle septumlu serviks ve nadiren septumlu uterus birlikteliğinde) ve gelişim sırasında kaybolmayan Wolffian duktus kalıntılarından köken alan doğumsal lateral Gartner kanalı kistleri gibi olayları kapsar.

VAGİNİT

Vaginit, genellikle geçici, klinik önemi olmayan sık karşılaşılan bir durumdur. Vaginal akıntıya neden olur (lökore). Bakteriler, mantarlar, parazitler gibi birçok mikroorganizmalar sorumlu tutulmuştur. Bu etkenlerden birçoğu normal vagina florasında bulunmakla birlikte, sadece diyabetiklerde, sistemik antibiyotik tedavisinde (normal mikrobiyal floranın bozulmasına neden olur), immun sistem yetersizliğinde, gebelik ya da düşük sonrasında patojenik şekle dönüşmektedirler. Yetişkinlerde vaginanm primer gonoreal enfeksiyonu sık değildir. Sıklıkla sorumlu olmaları nedeniyle kayda değer iki enfeksiyon etkeni Candida albicans ve Trichomonas vaginalistir. Kandida vaginiti (monilia) peynirimsi beyaz akıntı ile karakterizedir. Bu etken kadınların %5’inde normal vaginal floranın bir parçası olup yukarıda tanımlanan predizpo- zan faktörlerden birinin varlığında veya yeni daha agresif bir suş ile süperenfeksiyonda semptomatik enfeksiyon görünümü ortaya çıkar. T. vaginalis parazitleri, neden olduğu sulu, kötü kokulu, gri-yeşil renkte akıntı içinde mikroskobik olarak tanınabilir. Asemptomatik kadınların %10’unda Trichomonas izlenmekte olup, aktif enfeksiyon yeni bir suşun cinsel yolla geçmesi sonucu oluşur.

MALİGN NEOPLAZİIER

Skuamöz Hücreli Karsinom

Vaginanm skuamöz hücreli karsinomu çok nadir izlenen bir kanser olup, daha çok 60 yaş üzeri kadınlarda görülür ve serviks karsinomuna benzer risk faktörleri eşlik eder. Hemen hemen her zaman HPV enfeksiyonun eşlik ettiği vaginal intraepitelyal ne- oplazi prekürsör lezyondur. Vaginanm skuamöz hücreli karsinom olgularının yarıdan fazlasında, muhtemelen HPV pozitif VIN’den köken aldığı için, HPV DNA varlığı söz konusudur

Berrak Hücreli Adenokarsinom

1970 yılında, anneleri gebeliği sırasında abortusu engellemek için dietilstilbestrol kullanan, bir grup genç kadında, çok ender izlenen, berrak hücreli adenokarsinom tanımlanmıştır. Daha sonraki araştırmalarda, in utero dönemde dietilstilbestrola maruz kalan kişilerde bu tümörün insidansmın düşük olduğu saptanmıştır (1000’de 1’den az, maruz kalmayanlara göre 40 kat fazla olmasına rağmen). Ancak o dönemde ilaç yaygın olarak kullanıldığından, maruz kalanlarda ısrarlı şekilde yüksek kanser riskinin eşlik ettiği görülmektedir. Bu kadınların üçte birinde vaginal mukozada küçük glandiiler veya mikrokistik inklüzyonlar görülür. Bu benign lezyonlarkırmızı granüler odaklar şeklinde izlenir ve histolojik incelemede mukus salgılayan ya da silyalı kolumnar epitel hücreleri ile döşelidir. Bu klinik durum vaginal adenozis olarak isimlendirilir ve berrak hücreli adenokarsinom bu prekürsör lezyonlardan gelişir.

SERVİKS

Serviks lezyonlarının çoğu nispeten sıradan inflamasyonlar (servisit) olmakla birlikte, serviks tüm dünyada, kadınlardaki en sık kanserlerden birinin izlendiği bölgedir.

SERVİSİT

Servikste yangısal değişiklikler çok sık olup, pürülan bir vaginal akıntı ile ortaya çıkarlar. Normal vaginal florada insidental vaginal aerob ve anaeroblar, streptokoklar, stafilokoklar, enterokoklar ve Esherichia coli gibi mikroorganizmaların varlığı nedeniyle ayrım çok güç olmakla birlikte servisit, enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz olarak alt gruplara ayrılır. Çok daha önemli olanlar, sıklıkla cinsel yol ile bulaşan Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, T. vaginalis, Candida türleri, Neisseria gonorrhoeae, HSV-2 (genital herpes etkeni) ve HPV’nin belli tipleridir. C. trachomatis uzak ara en sık izlenen patojen olup, cinsel yolla bulaşan hastalık kliniklerinde saptanan servisitlerin %40’mdan sorumludur. Az olmakla birlikte herpetik enfeksiyonlar, doğum sırasında anneden bebeğe geçişleri ciddi, bazen ölümle sonuçlanabilen sistemik herpetik enfeksiyonlara yol açtığından dikkate değerdir.

Servisit sıklıkla rutin muayenede ya da lökore nedeniyle dikkat çeker. Akıntıdan elde edilen kültür dikkatle değerlendirilmelidir. Çünkü kommensal mikroorganizmalar zaten ortamda bulunmaktadır. Sadece bilinen patojenlerin saptanması yardımcı olur.

SERVİKS NEOPLAZİLERİ

Serviks tümörlerinin büyük bir bölümü epitelyal kökenli olup, bunlara human papilloma virüsün (HPV) onkojenik suşlan neden olur. Gelişim sırasında endoserviksin mukus salgılayan kolumnar epiteli serviks ağzındaki ekzo- serviksi döşeyen skuamöz epitel ile birleşir. Pubertenin başlangıcı ile birlikte, ekzoservikste kolumnar epitelin gözükmesine neden olan skuamokolumnar bileşkenin dışa dönmesi (eversiyonu) gerçekleşir. Dışa açık olan kolumnar hücreler, skuamöz metaplaziye uğrayarak transformasyon zonu olarak isimlendirilen bölgeyi oluştururlar.

Serviks neoplazilerinin etiyolojik etkeni olan HPV’nin transformasyon zonundaki immatür skuamöz hücrelere yönelimi vardır. HPV enfeksiyonlarının çoğu geçici olup, akut ya da kronik iltihabi yanıt ile birkaç ay içinde ortadan kaybolurlar. Bir kısım enfeksiyon devam eder ve bunlardan bazıları da invaziv servikal karsinomların gelişiminde prekürsör lezyon olan servikal intraepitelyal neoplaziye (cervical intraepithelial neoplasia) (CİN) ilerler.

HPV, moleküler yöntemlerle CİN ve servikal karsinom oigularının tama yakınında saptanır. CİN ve invaziv serviks karsinomunun gelişiminde önemli risk faktörleri doğrudan HPV’ye maruz kalma ile bağlantılı olup, şunları içerirler:

• İlk cinsel ilişkinin erken yaşta olması
• Birden çok cinsel partner bulunması
• Birden çok cinsel partneri olan erkeğin eşi olmak
• Yüksek risk grubuna ait inatçı papillomavirus enfeksiyonu

HPV enfeksiyonu, bazal tabakadaki immatür skuamöz hücrelerin çoğunu tutsa da, HPV DNA replikasyonu daha dife- ransiye olan yüzeydeki skuamöz hücrelerde gerçekleşir. Normal koşullarda, matürasyonun bu evresinde skuamöz hücrelerde DNA replikasyonu gerçekleşmez. Ancak HPV genomu tarafından kodlanan ve E6, E7 olarak tanımlanan iki etkili onkoproteinin ekspresyonu sonucu HPV ile enfekte olan skuamöz hücrelerde replikasyon oluşur. E6 ve E7 proteinleri sırasıyla p53 ve Rb gibi iki önemli tümör baskılayıcıyı bağlar ve inaktive eder. Aynı zamanda çoğalmayı ve ek mutasyonlara duyarlılığı artırarak sonuçta karsinogeneze yol açarlar.

Tanımlanmış HPV serotipleri karsinogenez oluşturma eğilimlerine göre yüksek veya düşük riske sahip tipler olarak sınıflandırılır. Yüksek riskli HPV enfeksiyonu, CİN ve karsinom gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Yüksek riskli iki HPV suşu, tip 16 ve 18, CİN ve servikal karsinom olgularının %70’inden sorumludur. Genelde, yüksek riskli HPV suşlarının neden olduğu enfeksiyonlar inatçı olup, bunlar karsinoma progresyon açısından risk faktörü oluşturur. Bu HPV alt tipleri, progresyon ile bağlantılı bir durum olan konak hücresindeki genoma entegre olma eğilimindedir. Diğer taraftan düşük riskli HPV suşları (örn. tip 6 ve 11) konak genomuna entegre olmadan serbest epizomal viral DNA şeklinde kalırlar ve alt genital traktusta kondilom gelişimiyle ilişkilidirler. HPV enfeksiyonu ile kanser arasındaki güçlü ilişkiye rağmen HPV neoplastik sürece yol açacak yeterliliğe sahip değildir. Aşağıda anlatıldığı gibi, HPV ile enfekte olmuş bazı yüksek dereceli öncül lez- yonlar invaziv kansere dönüşmez. Servikal displazinin servikal kansere dönüşümü, bağışıklık ve hormonal durum veya cinsel yolla bulaşan diğer etkenlerin neden olduğu se- konder enfeksiyonlar gibi değişik faktörlerin varlığına dayandırılmaktadır. Yakın zamanda serviks kanserlerinin %20’sinden fazlasında LKB1 tümör baskılayıcı geninde edin- sel somatik mutasyonlar tanımlanmıştır. LKB1, ilk kez gastrointestinal traktusta hamartomatöz polipler ve serviks de dahil olmak değişik anatomik bölgelerde epitelyal malignite gelişim riskinin belirgin olarak yüksek olduğu otozomal dominant geçişli Peutz-Jeghers sendromunda mutasyona uğrayan gen olarak tanımlanmıştır. LKB1 aynı zamanda akciğer kanserlerinde de inaktive olur. LKB1 proteini, metabolik algılayıcı olan AMPK’yı fosforile ederek aktive olmasını sağlayan bir serin threonin kinazdır. AMPK mTOR kompleksi aracılığıyla hücre proliferasyonunu düzenler.

Servikal intraepitelyal Neoplazi (CİN)

HPV ilişkili karsinogenez, genellikle invaziv kanser gelişiminden yıllar hatta on yıllar önce ortaya çıkan CİN olarak tanımlanan prekanseröz epitelyal değişiklik ile başlar. Bu görüşe uygun olarak CİN insidansı 30, invaziv karsinom insidansı ise 45 yaşlarında tepe noktasına ulaşır. CİN genellikle düşük dereceli displazi (CİN I) olarak başlar, zaman içinde orta (CİN II) ve ağır dereceli displaziye (CİN III) dönüşür; ancak istisnalar bildirilmiştir ve bazı hastalarda ilk tanı sırasında CİN III mevcuttur. Genel anlamda, CİN derecesi ne kadar yüksek ise progresyon olasılığı da o kadar yüksektir. Ancak birçok olguda yüksek dereceli lezyonların bile kansere dönüşmediği ve gerilediği bilinmektedir. Hasta yönetimi ile ilgili kararlar iki seçenekli (izlem veya cerrahi tedavi) olduğu için bu üç aşamalı derecelendirme sistemi yakın zamanda iki seçenekli sistem olarak basitleştirilmiştir. CİN I düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (LSIL), CİN II ve CİN III ise tek bir kategoride yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (HSIL) olarak yeniden düzenlenmiştir. HSIL olgularının tedavi edilmesi, LSIL’lerin ise takip edilmesi bu iki grup lezyonun doğal seyirlerindeki farklılıklara dayanmaktadır.

Serviksin prekanseröz lezyonlarma eşlik eden değişiklikler, gözle görülebilir anormalliğe ulaşmalarından çok önce sitolojik inceleme (Pap smear) ile saptanabilirler. Transformasyon zonundan kazman hücrelerin mikroskobik olarak incelendiği Papanicolaou (Pap) testinin mantıksal temeli displastik değişikliklerin erken saptanmasıdır. Pap testi, bugün için kanser tarama amacı için geliştirilmiş en başarılı testtir. Birleşik Devletler’de Pap tarama testi, yıllık invaziv servikal kanser görülme sıklığını 12.000’e, ölüm sayısını da 4000’e çarpıcı bir şekilde düşürmüştür. ABD’de yaşayan kadınlarda, kansere bağlı ölüm nedenleri arasında serviks karsinomu artık ilk 10 arasında değildir. Diğer taraftan, CİN insidansı artarak bugünkü 50.000 olguluk seviyesine ulaşmıştır. Kuşkusuz lezyonu saptamadaki artışın bunda etkisi olmuştur.
Yakın zamanda tanıtılan ve belli HPV serotiplerinin eşlik ettiği genital siğil ve serviks kanseri sıklığını büyük oranda düşüreceği beklentisi bulunan tip 6, 11,16,18’e yönelik kuadrivalan HPV aşısı, HPV enfeksiyonlarını önlemede çok etkilidir. Tüm etkisine karşılık aşı, rutin serviks kanseri tarama gereksinimini ortadan kaldırmamakta; birçok risk altındaki kadın halihazırda enfekte olup, aşı sadece belli HPV serotiplerine karşı koruma sağlamaktadır.

Asemptomatik olan CİN, anormal Pap smear sonucu sayesinde kliniğin dikkatini çeker. Bu olgular, biyopsi yapılacak yerin belirlenmesinde asetik asit kullanılan kolposkopi ile takip edilirler. Biyopsi sonucu LSIL olan kadınlara konservatif yaklaşım uygulanarak bunlar dikkatli bir şekilde izlenir. HSIL olguları ise cerrahi eksizyon (konizasyon) ile tedavi edilir. HSIL’li hastaların yaşamında takip smearleri ve klinik muayene belirleyici olur. Bu kadınlar HPV ile ilişkili serviks, vulva ve vagina kanserlerinin gelişimi için risk taşırlar.

Serviksin İnvaziv Karsinomu

En sık izlenen servikal karsinomlar sırası ile skuamöz hücreli karsinom (%75), adenokarsinom ve mikst adenoskuamöz karsinom (%20) ve küçük hücreli nöroendokrin karsinomdur (%5’den az). Tüm bu karsinom tiplerine HPV neden olmaktadır. İlginç olan konu, invaziv skuamöz karsinom insidansınm azalması ve Pap smear- de glandüler lezyonlarm saptanmasının suboptimal oluşu nedeniyle, son dekadlarda adenokarsinom oranları göreceli olarak artmasıdır. Skuamöz hücreli karsinom insidansı, prekürsör CİN lezyonunun saptanmasından 10-15 yıl sonra 45 yaş civarında doruk noktasına ulaşmaktadır. Anlatıldığı gibi, CIN’nin invaziv karsinoma ilerleyişi değişken ve öngörülemez nitelikte olup, HPV enfeksiyonunu ve LKB gibi genlerde mutasyon varlığını gerektirmektedir. Progres- yon için risk faktörleri arasında sigara ve immün yetmezlik virüs enfeksiyonu (HIV) bulunmaktadır. Bunlardan İkincisi CIN’in kontrol altında tutulmasında immün gözetimin rolü olduğunu düşündürür. Her ne kadar risk faktörleri CIN’den karsinoma ilerlemesi muhtemel hastaları ayırt etmede yardımcı olabilseler de, hastalığın seyrini izlemede tek güvenilir yöntem sık fizik muayene ve kuşkulu lezyonlardan biyopsi alınmasıdır.

Klinik Seyir

İnvaziv servikal kanser olguları çoğu kez ya hiç Pap smear yaptırmamış ya da uzun yıllar tarama yapılmamış kadınlarda görülmektedir. Bu olgularda serviks kanseri semptomatik olup hastalar beklenilmeyen vaginal kanama, lökore, ağrılı cinsel ilişki (disparoni) ve dizüri gibi bulgularla tıbbi olarak dikkat çekerler. Tedavi, histerek- tomi ve lenf nodu diseksiyonunu kapsayan cerrahidir. Küçük mikroinvaziv karsinomlar kon biyopsi ile tedavi edilebilirler. Mortalite, belirgin olarak tümörün evresi, nöroendokrin karsinom olgularında ise hücre tipi ile ilişkilidir. İleri evre hastalarda ölüm uzak organ metastazından çok lokal invazyon sonucudur. Özellikle üreter ve mesane obstrüksiyonuna bağlı gelişen böbrek yetmezliği sık bir ölüm nedenidir.

Endoservikal Polip

Endoservikal polipler, endoservikal mukozadan dışarı doğru çıkan (bazen ekzoserviksten dışarı sarkarlar) benign polipoid kitlelerdir. Boyutları birkaç cm olup, pal- pasyonda yumuşak kitleler şeklindedir. Düz, parlak bir yüzeyin altında mukus sekresyonları ile dolu genişlemiş kistik boşluklar izlenir. Yüzey epiteli ve kistler, endoser- viksin mukus sekrete eden kolumnar hücreleri ile döşelidir. Stroma ödemli olup, mononükleer hücreler içerir. Yüzey epitelinde, eklenen kronik inflamasyon sonucu skuamöz metaplazi ve ülserasyon gelişir. Bu lezyonlar, kanamalı oldukları için endişe yaratmalarına karşın ma- lignite potansiyelleri yoktur.

KORPUS UTERİ

Uterus korpusu, endometrial mukoza ile altındaki myometrium düz kas tabakasından oluşmaktadır. Burada sık ve önemli olan uterus patolojileri üzerinde durulacaktır.

ENDOMETRİT

Endometriumun iltihabı, nötrofil ya da lenfoplazmasitik yanıtın baskın olmasına göre akut ve kronik olarak sınıflandırılır. Normal koşullarda endometriumda lenfositler bulunduğundan, kronik endometrit tanısı için plazma hücrelerinin görülmesi gerekmektedir.

Endometrit sıklıkla pelvik inflamatuvar hastalığın sonucu olarak N. gonorrhoeae veya C. trachomatis’e bağlı gelişir. Histolojik olarak yüzeyel endometriumda ve gland yapılarında nötrofilik, stromada ise lenfoplazmasitik infiltrasyon izlenir. Belirgin lenfoid follikül yapıları klamidiyal enfeksiyonlarda daha çok gözlenir. Tüberküloz, sıklıkla tüberküloz salpenjit ve peritonitin eşlik ettiği granülomatöz endometrite neden olur. Birleşik Devletlerde çoğunlukla immun sistemi baskılanmış kişilerde görülse de, tüberküloz endometrit, tüberkülozun endemik olduğu bölgelerde sıktır ve buradan yakın dönemde göç etmiş kadınlardaki pelvik inflamatuvar hastalık ayırıcı tanısına dahil edilmelidir.

Endometrit, gebelik veya düşükten arta kalan parçalar yanısıra rahim içi araç gibi yabancı cisimlere bağlı da gelişebilir. Artık dokular ve yabancı cisimler, vagina ve intestinal kanal florasına ait mikroorganizmalar için bir enfeksiyon nüvesi oluşturmaktadırlar. Bu dokuların veya yabancı cismin çıkarılmasından sonra enfeksiyon da ortadan kalkmaktadır. Klinik olarak tüm endometrit formları ateş, karın ağrısı ve menstrüel düzensizlikler şeklinde ortaya çıkabilir. Ek olarak, tubalarda oluşan hasara bağlı infertilite ve ektopik gebelik gelişim riski artmıştır.

Endoservikal Polip

Endoservikal polipler, endoservikal mukozadan dışarı doğru çıkan (bazen ekzoserviksten dışarı sarkarlar) benign polipoid kitlelerdir. Boyutları birkaç cm olup, pal- pasyonda yumuşak kitleler şeklindedir. Düz, parlak bir yüzeyin altında mukus sekresyonları ile dolu genişlemiş kistik boşluklar izlenir. Yüzey epiteli ve kistler, endoser- viksin mukus sekrete eden kolumnar hücreleri ile döşelidir. Stroma ödemli olup, mononükleer hücreler içerir. Yüzey epitelinde, eklenen kronik inflamasyon sonucu skuamöz metaplazi ve ülserasyon gelişir. Bu lezyonlar, kanamalı oldukları için endişe yaratmalarına karşın ma- lignite potansiyelleri yoktur.

ADENOMYOZİS

Adenomyozis, endometriumun bazal tabakasının myometrium içerisine doğru büyümesine verilen isimdir. Myometriumun çok aşağılarında kas demetleri arasında endometrial stroma veya glandlar ya da her ikisini içeren odaklar bulunur. Aberan endometrial doku myo- metriumda reaktif hipertrofiye neden olur, bunun sonucunda da geniş ve küre şeklinde ve sıklıkla kalınlaşmış duvarlı bir uterus oluşur. Bu gland yapıları endometriumun bazal tabakasından köken aldığından, bu alanlarda menstrüel kanamalar izlenmez. İleri olgularda, menoraji, dismenore ve menstrüasyon öncesi pelvik ağrıya neden olabilir.

ENDOMETRİOZİS

Endometriozis, endometrial gland yapılarının ve stroma- nm endomyometrium dışındaki bir bölgede izlenmesi olarak tanımlanır. Reprodüktif dönemdeki kadınların yaklaşık %10’unda ve infertilite yakınması olanların da %50’sinde izlenmektedir. Sıklıkla multifokal olup, en sile olarak pelvik yapıları (over, Douglas poşu, uterin liga- manlar, tubalar, rektovaginal septum) tutar. Daha az sıklıkta peritoneal kavitenin uzak bölgeleri veya periumblikal dokular tutulur. Çok ender olarak lenf nodları, akciğerler, kalp, çizgili kaslar ve kemikler etkilenebilir.

Bu dağınık lezyonlarm kökenini açıklamak için üç hipotez ileri sürülmüştür. Regürjitasyon teorisi, son dönemde en çok tercih edilen, menstrüasyonda tubalardan geriye akış sonucu gerçekleşen implantasyonu savunur. Diğer taraftan metaplastik teori, endometriumun kökeni olarak kabul edilen sölomik epitelin endometrium yönünde farklılaştığını ileri sürer. Bu iki kuram da akciğer ve lenf nodlarındaki lezyonları açıklayamaz. Vasküler ya da lenfatik yayılım teorisi, pelvis dışı ya da intranodal yerleşimleri açıklamaya yöneliktir. Bazı durumlarda bunların üçü de geçerli olabilir.

Son dönemdeki çalışmalar endometrial dokunun sadece yanlış yerde olmadığını, aynı zamanda anormal olduğunu da öne sürmektedir. Normal endometrium ile karşılaştırıldığında, endometriotik dokularda yüksek seviyede özellikle prostaglandin E2 başta olmak üzere inflamatu- ar medyatörler ve stromal hücrelerdeki yüksek aromataz aktivitesine bağlı artmış östrojen üretimi izlenir. Bu değişiklikler yabancı bir bölgede endometriotik dokunun varlığını sürdürmesini ve devamlılığını kolaylaştırır (en- dometriozis patogenezinde anahtar bir role sahiptir), aynı zamanda endometriozis tedavisinde COX-2 inhibitörü ve aromataz inhibitörünün yararlı etkilerini açıklar.

Endometriozisin klinik belirtileri, lezyonlarm dağılımına bağlıdır. Ovidukt ve överlerin aşırı nedbeleşmesi altkadranlarda rahatsızlıklar oluşturur ve sonuçta sterilite- ye neden olur. Rektum duvarı tutulması dışkılama sırasında ağrıya, uterus veya mesane serozasınm tutulması sırasıyla disparoni (ağrılı cinsel ilişki) ve dizüriye neden olur. Olguların tama yakınında pelvis içi kanama ve uterus çevresi yapışıklıklar nedeniyle şiddetli bir dismeno- re ve pelvik ağrı vardır.

ANORMAL UTERİN KANAMA

Kadınlar, menoraji (adet kanamasının aşırı ve uzun sürmesi), metroraji (adet kanamaları arasındaki düzensiz kanama), postmenopozal kanama gibi anormal uterin kanamalar nedeniyle tıbbi yaklaşım ararlar. Sık karşılaşılan nedenler endometrial polipler, leiomyomlar, endometrium hiperplazileri, endometrium karsinomları ve endometritlerdir.

Herhangi bir olguda muhtemel uterin kanama nedeni, kısmen hastanın yaşı ile bağlantılıdır. Uterusta ortaya konmuş organik bir lezyonun yokluğunda ortaya çıkan anormal kanamaya disfonksiyonel uterin kanama denir. Gerek disfonksiyonel ve gerekse organik nedenlere bağlı anormal uterus kanamalarının nedenleri 4 grup altında incelenebilir.

Ovulasyon yetmezliği: Reprodüktif yaşamın başında ve sonunda anovulatuar sikluslar çok sık olarak izlenir. Bunlar hipotalamik-hipofizer aksta, sürrenal veya tiroid bezinde işlev bozukluğu, aşırı östrojen üreten fonksiyonel over lezyonlan, malnütrisyon, obezite, debilizan hastalıklar, şiddetli fiziksel veya duygusal streslere bağlı gelişir. Nedenden bağımsız olarak, ovulasyon yetmezliği, progesterona oranla göreceli olarak östrojen düzeyinde artışa yol açar. Endo- metriumda proliferasyon fazını normal bir sekresyon fazı takip etmemektedir. Endometrial glandlarda hafif derecede kistik değişiklikler veya düzensiz bir görünüm mevcuttur. Gelişimi için pro- gesteron desteğine ihtiyaç duyan stroma ise nispeten azdır. Bu anormallikler endometriumun parçalanmaya ve kanamaya eğilimli olmasına yol açar.

• Luteal faz yetmezliği. Korpus luteumun normal bir şekilde olgunlaşmadığı veya erken regrese olduğu durumda progesteron düzeyinde rölatif bir azalma meydana gelir. Bu koşullar altında endometriumda beklenilen sekretuar değişiklikler görülmez.

• Kontraseptif kullanımına bağlı kanama. Eskiden sentetik östrojen ve progesteron içeren oral kontraseptifler, bol desidua benzeri stroma ve inaktif nonsekretuar gland yapıları gibi endometrial değişikliklere neden oluyordu. Günümüzde kullanılan ilaçlar bu düzensizliklere neden olmazlar.

• Endomyometrial bozukluklar. Kronik endometrit, endometrial polip ve submukozal leiomyomlar.

ENDOMETRİUM VE MYOMETRİUMUN PROLİFERATİF LEZYONLARI

Uterusta en sık izlenen proliferatif lezyonlar endometrium hiperplazisi, endometrium karsinomu, endometrium polipleri ve düz kas tümörleridir. Tümü erken bulgu olarak anormal uterus kanamasına yol açarlar.

Endometrial Hiperplazi

Progesteron seviyesine göre göreceli östrojen fazlalığı, uzun süreli olarak ya da şiddetle endometriumu etkilerse endometrial karsinom gelişiminde önemli bir prekürsör olan, endometriumda abartılı proliferasyon (hiperplazi) meydana gelebilir. Potansiyel östrojen fazlalığı nedenleri arasında ovulasyon yetmezliği (perimenopozda görülen), progestin ile dengelenmeyen östrojenik steroidlerin uzun süre kullanımı ve östrojen üreten over lez- yonları (polikistik over hastalığı, överin granüloza teka hücreli tümörleri) bulunmaktadır. Yağ dokusunun, steroid prekürsörleri östrojene dönüştürmesine bağlı olarak, obezite östrojen fazlalığının sık nedenlerinden biridir. Hiperplazinin şiddeti östrojen fazlalığının düzeyi ve süresi ile bağlantılı olup, yapısal değişim (basit veya kompleks) ve sitolojik atipinin varlığına göre sınıflandırılmaktadır. Karsinom gelişim riski sellüler atipinin varlığı ile bağlantılıdır. Sellüler atipi içermeyen kompleks hiperplazide endometrium karsinomuna dönüşüm riski düşüktür (%5’ten az). Sellüler atipi içeren kompleks hiperplazide ise risk çok daha yüksektir (%20-50). Atipili hiperplazi saptanması durumunda, olgu kanser varlığı açısında dikkatle değerlendirilmeli ve yinelenen endometrial biopsiler ile izlenmelidir.

Hiperplazi, zaman içinde östrojene gereksinim duymadan otonom olarak prolifere olur ve sonuçta karsinom gelişimine neden olur. Olguların önemli bir kısmında, PI-3-kinaz/AKT sinyal yolağında önemli bir fren görevi olan tümör baskılayıcı gen PTEN’de mutasyona bağlı inaktivasyon eşlik etmektedir. Edinilen PTEN mu- tasyonlarmm, hiperplaziden endometrial karsinoma transformasyon sırasındaki birkaç anahtar basamaktan biri olduğuna inanılmaktadır. Endometrial karsinomlar sıklıkla PTEN mutasyonu gösterirler.

Endometrium Karsinomu

Birleşik Devletler ve birçok Batı ülkesinde, kadın genital sisteminin en sık izlenen tümörü endometrium karsino- mudur. Genellikle 55-65 yaş arasında görülür ve 40 yaşın altında nadirdir. Endometrium karsinomu iki farklı tipten oluşmaktadır. Bunlar endometrioid ve endometri- umun seröz karsinomudm. Bu iki tip histolojik ve patoge- netik açıdan birbirinden farklıdır. Endometrioid kanserler, perimenopozal dönemdeki kadınlarda östrojen fazlalığı ve endometrial hiperplazi eşliğinde, seröz karsinomlar ise postmenopozal dönemdeki kadınlarda endometrial atrofi zemininde gelişirler.

Klinik Seyir

Endometrium karsinomları genellikle postmenopozal kadınlarda lökore ve düzensiz kanama bulguları ile ortaya çıkar. Olayın ilerlemesi ile birlikte uterus palpas- yonda büyümüştür ve kanser çevre dokulara yayılımı sonucu komşu yapılara fikse olur. Bu tümörler genellikle uzun dönemde metastaz yaparlar. Ancak tedavi edilmeden bırakıldıklarında bölgesel lenf nodları ve uzak bölgelere yaydırlar. 5 yıllık sağkalım oranı tedavi edilen erken evre olgularda %90 iken, ileri evre tümörlerde sağ kalım oranı hızlı bir şekilde düşer. Seröz karsinomlarda prognoz cerrahi evreleme ve peritoneal yıkama sitolojisi sonucu ile doğrudan bağlantılıdır. Bu durum çok küçük ya da yüzeyel seröz tümörlerin tubalar aracılığı ile peritona ulaşabümeleri nedeniyle kaçınılmazdır.

Endometrial Polipler

Bunlar geniş tabanlı, genellikle yarım küre şeklinde, çapları 0.5-3 cm arasında değişen lezyonlardır. Daha büyük polipler endometrial mukozadan uterus kavitesine doğru çıkıntı yapabilirler. Histolojik incelemede, bazal endometrium benzeri alanlar ve küçük muskuler arterler izlenir. Bazı glandlar normal endometrium yapısında olup, sıklıkla kistik dilatasyon gösterirler. Stromal hücreler monoklonaldır ve kromozal bölge 6p21’de yeniden düzenlenme (rearrangement) gösterirler ve böylelikle polibin neoplastik komponentini oluştururlar.

Endometrial polipler herhangi bir yaşta görülebilseler de daha sıklıkla menopoz zamanında saptanırlar. Klinik önemleri anormal uterus kanamasına yol açmaları ve daha önemlisi (nadir de olsa) karsinoma neden olmalarıdır.

Leiomyom

Myometriumdaki düz kas hücrelerinden köken alan benign tümörler leiomyom olarak isimlendirilirler. Ancak sert bir yapıya sahip oldukları için klinikte fibroid olarak da tanımlanırlar. Leiomyomlar kadınlardaki en sık görülen benign tümörlerdir, siyah ırkta daha fazla olmak üzere aktif reprodüktif dönemdeki kadınların %30- 50’sinde gelişirler. Bu tümörlerde, endometriyal polipler ve lipomlar gibi değişik diğer benign tümörlerde de bulunan 6 ve 12. kromozom yeniden düzenlenmesini içeren birçok farklı, tekrarlayan kromozomal bozuklukların eşlik ettiği monoklonalite izlenir. Ostrojenler ve muhtemelen oral kontraseptifler leiomyomların büyümesini stimüle ederken, bu tümörler postmenopozal dönemde küçülürler.

Uterus leiomyomları sıklıkla belirtisiz olup, rutin pel- vik inceleme esnasında rastlantısal olarak saptanırlar. En sık izlenen başvuru bulgusu metrorajinin eşlik ettiği veya etmediği menorajidir. Büyük leiomyomlar, kişi tarafından palpe edilebilecek boyuta ulaşıp çekilme hissi doğurabilirler. Leiomyomlar sarkoma dönüşmezler ve multipl olmaları malignite riskini artırmamaktadır.

Leiomyosarkom

Leiomyo sarkomlar, daha önce mevcut leiomyomdan değil, myometriumun mezenkimal hücrelerinden de novo (yeni) gelişirler. Multipl olan ve genellikle premenopozal olan leiomyomlarm aksine, leiomyo sarkomlar sıklıkla postmenopozal dönemde gelişir ve her zaman soliterdir. Tümörün çıkarılmasından sonra rekürrens oranı yüksek olup, tipik olarak akciğerlere metastazlar izlenir. 5 yıllık sağkalım oranı %40’tır. Anaplastik tümörlerin prog- nozu iyi diferansiye tümörlere göre daha kötüdür.

TUBALAR (FALLOP TÜPLERİ)

Fallop tüplerinin en sık lezyonu, nerdeyse değişmez olarak pelvik inflamatuar hastalığın bir komponenti olan inflamasyondur (salpenjit). Daha az sıklıkla izlenen anormallikler ektopik (tubal) gebelik, endometriozis ve nadiren primer tümörleridir.

Tubaların iltihapları hemen daima bakteriyel kökenlidir. Görülme sıklığında azalma eğilimi olan gonore, Chlamydia, Mycoplasma hominis, koliformlar gibi gono- koksik olmayan organizmalar ve postpartum durumlarda streptokoklar, stafilokoklar şimdilerde en sık izlenen etkenleri oluşturmaktadırlar. Gonokoklar tarafından oluşturulan morfolojik değişiklikler erkek genital sisteminde izlenenlere benzemektedir. Gonokoksik olmayan enfeksiyonlar tuba duvarını penetre edebilir ve kan yoluyla yayılan enfeksiyona yol açarlar. Sonuçta meninkslerde, eklem aralıklarında ve hatta bazen de kalp kapakçıklarında yerleşme eğilimi gösterirler. Seyrek olarak tüberküloz salpenjit ile karşılaşılır ve bu hemen her zaman tüberküloz endometrit ile birliktedir. Salpenjitin tüm şekilleri ateşe, alt abdomende ya da pelviste ağrıya ve tubaların eksuda ile gerilmesi veya iltihabi debri ile dolmasına bağlı olarak pelvik kitlelere yol açabilirler. İnflamasyonlu tubanın over ve çevredeki ligamentöz dokulara yapışması ile tıı- bo-ovariaıı abse, enfeksiyon sonrasında da tubo-ovarian kompleks oluşur. Tubal plikalarımn yapışması ektopik gebelik gelişme riskini artıracağı için çok daha ciddi bir durum yaratmaktadır (daha sonra tartışılacaktır). Tubal lumenin hasarı ya da tıkanması kalıcı steriliteye neden olabilir.

Tubaların primer adenokarsinomlan seröz veya endometrioid histolojide olabilir. Over karsinomlarından daha az oranda olmakla birlikte, BRCA mutasyonları taşıyan kadınlarda seröz tubal karsinom riski artmaktadır. Koruyucu ooferektomi yapılan bu kadınlarla ilgili çalışmalarda, over ve tubalarda (fimbrial bölgede) eşit olmak üzere %10 oranında gizli (okült) malignite odağı bulunmuştur. Bu bulgu doğrultusunda sporadik “övere” ait seröz karsinomlarm da (daha sonra tartışılacak) tubalardan köken alabileceği düşünülmüştür. Bu görüş henüz tartışmalıdır. Tuba karsinomları başlangıç aşamasında bile omentum ve periton boşluğunu tutarlar, çünkü tubaların peritoneal kaviteye direkt açılımı vardır.

OVERLER

FOLLİKÜLER VE LUTEAL KİSTLER

Overlerdeki folliküler ve luteal kistler normal fizyolojik yapının varyantları olarak kabul edilecek kadar sık görülürler. Bu masum lezyonlar çatlamamış Graaf follikül- lerinden veya çatlamış ancak hemen kapatılmış follilcül yapılarından kaynaklanırlar. Bu kistler çok sayıda olup, överin serozal örtüsünün altmda gelişirler. Genellikle küçük olup, 1-1.5 cm çaplı ve berrak seröz bir sıvı ile doludurlar. Bazen palpe edilebilen kitleler ve pelvik ağrı oluşturabilecek büyüklüğe (4-5 cm) ulaşabilirler. Küçük oldukları zaman granüloza hücreleri ya da luteal hücreler ile döşelidirler, fakat biriken sıvının yarattığı basınca bağlı olarak bu hücreler atrofiye uğrayabilirler. Bazen bu kistler rüptüre olur, intraperitoneal kanama ve peritoneal semptomlara (akut batın) yol açarlar.

POLİKİSTİK OVER HASTALIĞI

Polikistik over hastalığı (eski adıyla Stein-Leventhal sendromu) överdeki multipl follilcül kistlerinin aşırı androjen ve östrojen üretiminin izlendiği bir bozukluktur. Menarş sonrası kızlar ve genç yetişkinlerde oligomenore, hirsu- tizm, infertilite ve bazen obezite yakınmaları ile dikkati çeker.

Overler genellikle normalin iki katı kadar büyüklükte olup, düzgün dış korteksli, gri beyaz renklidir ve 0.5-
1.5 cm çaplı subkortikal kistler içerir. Histolojik incelemede kalınlaşmış fibrotik over kapsülü ile çevrelenen, granüloza hücreleri içeren hiperplazik luteinize teka in- ternanm döşediği sayısız follikül kistleri izlenir. Överde korpus luteum yokluğu belirgindir. Çoğu hastada saptanan temel biokimyasal anormallikler; aşırı androjen üretimi, luteinize edici hormon (LH) düzeylerinde yükseklik ve follikül stimüle edici hormon (FSH) düzeylerinde düşüklüktür. Bu değişikliklerin nedeni tam olarak anlaşılmış değildir. Bu durumdaki överler aşırı androjen salgılar ve bu periferik yağ dokusunda östrojenik hormonlara dönüşür, sonuçta hipotala- mus aracılığı ile hipofizden FSH sahramı engellenir.

OVER TÜMÖRLERİ

Amerika Birleşik Devletleri’nde kadınlar arasında sekizinci en sık görülen kanser, yıllık 20000’den fazla yeni olgu ile over kanseridir. 2010 yılında tahmin edilen 14000 ölüm ile kadınlarda kansere bağlı ölümler arasında beşinci sıradadır. Over tümörleri şaşırtıcı çeşitliliğe sahiptir. Bu çeşitlilik överin normal yapısını oluşturan 3 hücre tipine bağlıdır: multipotent (sölomik) yüzey epiteli, totipotent germ hücreleri ve seks kordstromaİ hücrelerin her biri farklı tümörlerin kaynağını oluşturur. Yüzey epitel kökenli tümörler, tüm primer over tümörlerinin büyük bir bölümünü ve malign tipleri ise tüm over kanserlerinin hemen hemen %90’ını oluşturmaktadır. Germ hücreli ve seks-kord stromal tümörler daha az sıklıkta olup, tüm over tümörlerinin %20-30’unu, malignlerin ise %10’undan azını oluştururlar.

Yüzey Epitel Tümörleri

Over tümörlerinin büyük bir bölümü over yüzeyini örten sölomik epitelden köken alır. Yinelenen ovulasyon ve nedbe oluşumu sonucu yüzey epiteli over korteksi içine doğru itilip bu bölgelerde küçük epitelyal kistler oluştururlar. Bunlarda oluşan metaplastik ya da neoplastik dönüşüm, çok sayıda farklı epitelyal tümörlerin gelişimine neden olur. Benign lezyonlar genellikle kistik (kista- denom) olup, stromal komponent eşlik edebilir (kistade- nofibrom). Malign tümörler de kistik (kistadenokarsi- nom) veya solid (karsinom) olabilirler. Bazı yüzey epitel tümörlerinin borderline (sınır) olarak bilinen bir ara formu bulunmakta ve son olarak malignite potansiyeli düşük tümörler şeklinde tanımlanmaktadırlar. Bunlar sınırlı invazyon potansiyeli olan düşük dereceli kanserlerdir. Anlaşılacağı gibi malign tümörlere oranla prognozları daha iyidir.

Over kanserleri ile ilgili önemli risk faktörleri doğum yapmamış olmak, aile öyküsü ve belli tümör baskılayıcı genlerde germline mutasyonlardır. Evli olmayan ve evli olup da doğum sayısı düşük olan kadınlarda kanser izlenme oranı yüksektir. Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı şaşırtıcı şekilde riski azaltmaktadır. Over kanserlerinin sadece %5-10’u ailesel olup, bunların büyük bir bölümünde BRCA1 ve BRCA2 tümör baskılayıcı genlerinde mutasyonlar eşlik eder. BRCA1 taşıyıcılarında tüm yaşamları boyunca over kanseri gelişme riski yaklaşık %30 olup, BRCA2 taşıyıcılarında bu oran biraz daha düşüktür. Ailesel over kanserlerinin aksine, sporadik over kanserlerinin %8-10’unda alternatif moleküler mekanizmaları harekete geçiren BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları görülür.

Seröz Tümörler

Seröz tümörler överin en sık izlenen epitelyal tümörleridir. Bu tümörlerin yaklaşık %60i benign, %15’i düşük malignite potansiyelli tümörler ve %25’i de maligndir. Benign lezyonlar daha çok 30-40 yaş, malignler ise 45-65 yaş arasında saptanırlar. Borderline ve malign seröz tümörler birlikte ele alındığında en sık izlenen overe ait maligniteler olup, tüm over kanserlerinin %60’mı oluştururlar.

Eldeki kanıtlar, düşük dereceli ve yüksek dereceli olmak üzere, iki tip seröz karsinomun varlığını göstermektedir. Düşük dereceli olan, benign veya borderline lezyonlardan köken alır ve invaziv karsinom aşamasına adım adım yavaşça ilerler. Bu düşük dereceli tümörlere KRAS, BRAF ya da ERB2 mutasyonları eşlik eder. Yüksek dereceli seröz tümörler ise hızlı bir şekilde gelişir. Az önce anlatıldığı gibi, yüksek dereceli lezyonlarm en azından bir kısmı övere ait sölomik epitel yerine tubanın intraepitelyal karsinomlarmdan gelişirler. Son zamanlarda yüksek dereceli seröz karsinomlarda derin dizileme (deep sequencing) ile tümörlerin %96’smda TP53 mutasyonu saptanmıştır. Notch sinyal yolağını ve daha önce over karsinom patogenezinde yer aldığı düşünülen FOXM1 transkripsiyon faktörünü etkileyen mutasyonlar, tümörlerin sadece bir kısmında saptanmıştır.

Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapiden sonra bile invaziv seröz kistadenokarsinomlu hastalarda prognoz kötüdür ve bu büyük ölçüde, hastalığın tanı sırasındaki evresine bağlıdır. Eğer tümör överde sınırlı ise, karsinomlarda 5 yıllık sağkalım oranı %70, düşük malignite potansiyelli tümörlerde ise yaklaşık %100’dür. Kapsül dışına penetre olan kanserlerde 10 yıllık sağ kalım oranı %15’ ten azdır.

Müsinöz Tümörler

Büyük oranda seröz tümörlere benzeyen bu grup tümörlerin farkı mukus salgılayan hücrelerden oluşan neoplastik epitele sahip olmalarıdır. Bu tümörler, seröz tümörlerle aynı yaş dağılımını gösterirler, ancak malign olma olasılıkları oldukça düşüktür. Müsinöz tümörlerin sadece %10’u malign, %10’u düşük malignite potensiyelli ve %80’i benigndir.

Müsinöz kistadenokarsinomlarm prognozu seröz kis- tadenokarsinomlara göre daha iyidir. Ancak prognozu etkileyen en önemli faktör tümörün histolojik tipinden (seröz ya da müsinöz) çok evresidir.

Endometrioid Tümörler

Bu tümörler solid ya da kistik olabilir. Bazen endometri- ozis ile birlikte gelişebilir. Mikroskobik incelemede, en- dometriumda görülenlere benzer kistik boşlukları döşeyen tubuler glandlar oluşturmaları ile ayırt edilirler. Benign ve borderline tipleri olmakla birlikte, endometrioid tümörler genellikle maligndir. Olguların %30’u bilateral olup, %15-30 oranında da eşlik eden endometrium kanseri bulunur. Endometriumun endometrioid karsinom- larma benzer şekilde överin endometrioid karsinomla- rmda da PTEN tümör baskılayıcı geninde mutasyonlar vardır.

Brenner Tümörü

Seyrek rastlanan, solid, tek taraflı bir over tümörü olan Brenner tümörü, üriner kanalınkine benzer değişici tipte epitel adalarından oluşan stromadan zengin bir karaktere sahiptir. Bazen adalar kistiktir ve kolumnar mukus salgılayan hücrelerle döşelidir. Brenner tümörleri genellikle düzgün kapsüllüdür ve kesit yüzeyleri gri-beyazdır. Çapları birkaç cm den 20 cm’ye kadar ulaşabilir. Bu tümörler yüzey epitelinden veya germinal çıkıntı içinde sıkışıp kalmış ürogenital epitelden köken alabilirler. Çoğunlukla benign olmalarına karşın seyrek olarak borderline ve malign formları da vardır.

DİĞER OVER TÜMÖRLERİ

Birçok germ ve seks-kord stromal hücreli tümör överde izlenmektedir. Ancak sadece germ hücre kökenli tera- tomlar burada anlatılmaya değecek kadar sık görülür. Tablo 18-3’te germ hücreli ve seks-kord kökenli tümörlerin dikkat çeken özellikleri sunulmaktadır.

Teratomlar

Teratomlar over tümörlerinin %15-20’sini oluştururlar. Bu tümörler ne yazık ki yaşamın ilk iki dekadmda ortaya çıkarlar ve hastanın yaşı ne kadar küçük ise malign olma olasılığı da o kadar yüksektir. Bu germ hücreli tümörlerin %90’dan fazlası benign matür kistik teratomdur. İmmatür malign varyant çok nadirdir.

Benign (Matür) Kistik Teratomlar

Benign (matür) kistik teratomlarm tamamına yakını üç germ hücre yaprağından, yani, ektoderm, mezoderm ve endodermden köken alan matür dokuların varlığı ile dikkat çeker. Bu tümörler, sıklıkla deri eklerini de içeren epidermis ile döşeli kistik yapılar içerdiğinden dermoid kist olarak da bilinirler. Bu tümörlerin çoğu, genç kadınlarda ovaryen kitleler olarak ya da içerdikleri dişe benzer yapıların yol açtığı kalsifikasyon odakları nedeniyle, batın görüntüleme yöntemlerinde rastlantısal olarak tanınırlar. Yüzde doksanı tek taraflı olup, daha çok sağda lokalizedirler. Bu kistik kitlelerin çapı nadiren 10 cm’yi aşar. Kesit yüzlerindeki yağlı sekresyon ve saç yapıları temizlendiğinde kist duvarının saç içeren epidermis
ile döşeli olduğu görülür. Kimi zaman diş yapılarını içeren nodüler bir yapı bulunabilir. Bazen bu nodüler gelişimde kemik, kıkırdak odakları, bronşiyal ya da gastrointestinal epitel yuvaları ve diğer dokular vardır.

Nedeni bilinmemekle birlikte, bazen bu tümörler infertiliteye neden olur ve akut cerrahi girişim gerektiren torsiyona (olguların yaklaşık %10-15’inde) eğilim izlenir. Ender görülen ancak ilginç olan bir durum da matür nöral doku içeren teratomlu kadınlarda, paraneoplastik komplikasyon olarak gelişen ve tümör rezeksiyonu sonrası düzelen limbik ensefalittir. Olguların yaklaşık %1’inde malign dönüşüm görülür ve bu sıklıkla skuamöz hücreli karsinom şeklindedir.

İmmatür Malign Teratomlar

Malign (immatür) teratomlar genelde yaşamın erken döneminde izlenir ve ortalama klinik saptanma yaşı 18’dir. Büyük hacimli, solid yapıda olmaları ve kesit yüzünde bazı bölgelerde nekroz odakları içermeleri ile benign matür teratomlardan ayırdedilirler. Bazen ise kist içerisinde sebase sekresyonlar, saçlar ve matür teratomda izlenen yapılar bulunabilir. Mikroskobik incelemedeki ayırt edici özellikleri; immatür dokular veya minimal di- feransiasyon gösteren kıkırdak, kemik, kas, sinir ve diğer dokuların varlığıdır. Özellikle nöroepitelyal diferan- siasyon gösteren odaklar kötü haberci olup, bu odaklar daha agresiftir ve yaygın metastaz yapma eğilimi vardır. İmmatür teratomlarm seyrini belirlemek için dereceleme ve evreleme yapılmaktadır. Evre ve derece (grade) I tümörlerde, uygun tedavi ile kür sağlanır. Bunlar iyi prognoza sahiptir. Ancak daha yüksek derece ve evreye sahip olanlara daha temkinli bir yaklaşım gereklidir.

Özelleşmiş Teratomlar

Teratomun az görülen bir alt tipi, tümü ile özelleşmiş dokudan oluşmaktadır. En sık izlenen örnek struma ovarii olup, over tümüyle tiroid dokusundan oluşmakta ve gerçekten hipertiroidi nedeni olabilmektedir. Bu tümörler küçük, solid, tek taraflı kahverengi over kitleleri şeklindedir. Bir diğer özelleşmiş teratom, over karsinoidi olup seyrek olarak karsinoid sendroma yol açar.

Klinik Korelasyonlar

Tüm over tümörlerinde, semptom ve belirtilerin sadece ileri evreye ulaştıklarında ortaya çıkması tedavide güçlük yaratır. Hormonal etkileri olan fonksiyonel tümörler dışında, klinik olarak ortaya çıkışları belirgin bir şekilde benzerdir. Over yüzey epitel tümörleri, lokal bası bulgularına (ağrı, gastrointestinal yakınmalar, idrar sıklığı gibi) neden olacak büyüklüğe erişinceye kadar genellikle asemptomatiktirler. Gerçekten de over tümörlerinin %30’u rutin jinekolojik muayene sırasında rastlantısal olarak saptanır. Daha büyük kitleler, özellikle epitelyal tümörler, karnı büyütebilirler. Daha küçük kitleler, özellikle dermoid kistler, pediküllerinin bükülmesi (torsiyon) sonucu şiddetli karın ağrısına neden olarak akut batın tablosunu taklit edebilirler. Malign seröz tümörlerin metastatik yayılımı sıklıkla asite neden olur. Fonksiyonel over tümörleri, sıklıkla neden oldukları endokrin etkileri ile dikkat çekerler.

Ne yazık ki, over tümörlerinin tedavisi halen yetersizdir. 1970’li yılların ortalarından günümüze kadar geçen süre içinde sağ kalım süresinde az bir iyileşme izlenmiştir. Tümörleri erken dönemde saptayacak tarama yöntemlerine müthiş ihtiyaç vardır. Ancak bugün için mevcut olanlar sınırlı değere sahiptir. Bu belirteçlerden biri olan CA-125’in serum değerleri over epitelyal kanserlerinin %75-90’mda yüksektir. Ancak CA-125 överde sınırlı epitelyal tümörlerin %50’sinde saptanabilir düzeyde değildir. Aksine birçok benign lezyonda ve over dışı kanserlerde sıklıkla yüksek bulunur. Sonuç olarak, asemptomatik, postmenopozal dönemdeki kadınlarda tarama testi olarak yararlılığı sınırlıdır. Son zamanlarda tedaviye yanıtı izlemede CA-125 ölçümlerinin değeri çok yüksektir.

GEBELİK HASTALIKLARI

Bu bölümde sadece morfolojik lezyonların bilinmesinin klinik hastalığı anları, anne ve çocukta oluşan morbidite ve mortaliteye maya yardımcı olduğu az sayıda bozukluk tartışılacak- katkıları nedeniyle önemlidir.

PLASENTANIN İNFLAMASYONU VE ENFEKSİYONLARI

Enfeksiyonlar plasentaya iki yolla ulaşır: Doğum kanalından yukarıya çıkan (asandan) ve hematojen (transplasental) yayılım. Asandan enfeksiyonlar, daha sıktır; çoğu olguda bakte- riyeldir, erken doğum ve erken membran rüptürü ile birliktedir. Mikroskopik incelemede koryoamnionda, ödem ve damar dolgunluğu ile birlikte nötrofil infiltrasyonu bulunur (akut koryoamnionit). İnfeksiyon membranlardan ileriye doğru yayıldığında umblikal kordon ve plasenta villuslarmı da tutabilir ve kordonda akut vaslcülite (funisit) neden olabilir. Mycoplasma, Candida ve vaginal floraya ait bakteriler asandan enfeksiyona neden olabilir.
Nadiren, plasenta bakterilerin ve diğer mikroorganizmaların hematojen yayılımı ile enfekte olabilir. Histolojik incelemede plasental villuslar en sık tutulan yapılardır (villitis). Sifüiz, tüberküloz, listeriozis, toksoplazmozis, kandidiazis ve çeşitli viruslar (kızamıkçık (rubella), sitomegalovirus, herpes simpleks) plasental villitise neden olabilirler. Transplasental enfeksiyonlar fetusu etkileyebilir ve TORCH (toxoplasmosis, other infections, rabella, cytomegalovirus, tzerpes) kompleksi olarak tanımlanan antitenin oluşmasına neden olurlar.

EKTOPİK GEBELİK

Ektopik gebelik, fertilize ovumun uterus dışında bir yere implantasyonu olarak tanımlanmaktadır. Gebeliklerin %1’i ektopiktir. Bu olguların %90’mdan fazlasında implantasyon tubalardadır (tubal gebelik), diğer bölgeler ise överler ve karın boşluğudur. Ovumun tubalardan geçişini geciktiren her etken ektopik gebeliğe zemin hazırlar. Olguların yaklaşık yarısında, yavaşlamış geçiş tubalardaki kronik iltihabi değişiklikler ve nedbe oluşumuna bağlı olup, uterus içi tümörler ve endometriozis de ovumun geçişini zorlaştırabilir. Tubal gebeliklerin diğer %50’sinde anatomik bir değişiklik izlenmez. Over gebelikleri, olasılıkla, nadiren tam follikül rüptürü sırasında ovumun fertilizasyonuna bağlıdır. Karın boşluğu gebeliği ise fertilize ovumun tuba fimbrialarmdan düşüp peritona implantasyonu sonucu gelişir.

Menstruasyonun kesilmesi ve idrar ile serumda plasenta hormonlarının yükselmesiyle, ektopik gebelik rüptür oluncaya dek, normal bir gebelikten ayırt edilmeyebilir. Bu hormonların yükselmesiyle, endometrium (olguların yaklaşık %50’sinde) gebeliğin karakteristik hi- persekretuar ve desidual değişikliklerini gösterir. Bununla birlikte, gonadotropin düzeylerinin yüksek olmaması bu tanıyı değiştirmez, zira ektopik plasentanın zayıf tutunması ve nekroza uğraması sıktır. Ektopik gebeliğin rüptürü katastrofik olabilir; birden bire karın ağrısı ve akut batın belirtisi gelişir ve bunu çoğunlukla çok ağır bir şok tablosu izler. Acil cerrahi girişim gereklidir.

GESTASYONEL TROFOBLASTİK HASTALIK

Gestasyonel (gebelikle ilgili) trofoblastik tümörler, histopatolojik olarak, birbiriyle örtüşen üç morfolojik bölüme ayrılmıştır: ıııol hidatiform, invaziv mol ve koryokarsinom. Agresiflik yönünden, çoğu benign olan mol hidatiform- dan çok daha malign olan koryolcarsinoma kadar sıralanırlar. Bunların tümü, kanda ve idrarda normal gebelik- tekine oranla çok daha yüksek düzeylerde saptanabilen insan koryonik gonadotropini (hCG) salgılarlar. Hormon seviyesinin kan ya da idrarda düşme veya artması, tanının yanı sıra, tedavinin etkinliğini takip etmede kullanılabilir. Hormon düzeyleri ile değerlendirilen tedaviye yanıt, lezyonların patolojik alt tiplendirilmesinden çok daha önemli olduğu için, klinisyenler “gestasyonel trofoblastik hastalık” terimini tercih ederler. Ancak bu lezyonların genetik, patolojik ve doğal seyirlerinin farklı olması nedeniyle her biri ayrı ayrı anlatılmayı hak etmektedir.

Mol Hidatiform: Komplet ve Parsiyel

Tipik mol hidatiform, şişmiş, bazen kistik genişleme gösteren ve makroskobik olarak üzüm salkımı görünümünde olan koryon villuslarmdan ibarettir. Şişkin villus yapıları normal ile belirgin atipik arasında değişen koryon epiteli ile çevrilidir. Hidatiform molün iki ayrı alt tipi tanımlanmıştır: komplet ve parsiyel. Komplet mol hidatiform, embryogenez olmadığı için hiçbir zaman fetusa ait dokular içermez. Koryonik villuslarm tümü anormaldir ve koryonik epitel hücreleri çoğunlukla diploid- dir (46 XX veya nadiren 46 XY). Parsiyel mol hidatiformda erken embryo gelişimi mümkün olduğu için fetusa ait parçalar ve bir miktar normal koryon villusu vardır ve her zaman triploiddir (örneğin 69 XXY, Tablo 18-4). Her iki tip de anormal fertilizasyon sonucu meydana gelir. Komplet molde tüm genetik içerik iki spermatozoa (veya diploid bir sperm) tarafından sağlanır ve tümü paternal kromozoma sahip olan diploid hücrelerdir. Parsi- yel molde ise, normal bir ovum iki spermatozoa (veya diploid sperm) tarafından fertilize edilir ve paternal genlerin sayıca fazla olduğu triploid karyotipe sahiptir.

Komplet mol hidatiformun, Birleşik Devletler ve Batı ülkelerinde insidansi, 2000 gebelikte 1-1.5 kadardır. Bilinmeyen nedenlerle, insidens Asya ülkelerinde çok daha yüksektir. Yirmi yaşından önce ve 40 yaşından sonra çok daha sık olup, geçirilmiş mol öyküsü, takip eden gebeliklerde molar hastalık riskini artırmaktadır. Molar hastalık eskiden gebeliğin 12-14. haftalarında “gününe göre çok büyük” gebelik nedeniyle tanınırken, günümüzde erken dönemdeki ultrason takipleri, hastalığın saptandığı ges- tasyon yaşını düşürmüştür. Komplet ve parsiyel molde, maternal kanda hCG seviyelerinde yükselme ve fetal kalp seslerinin duyulmaması tipik bulgulardandır.

Mollerin %80-90’ı küretaj sonrası yinelemez. Komplet mollerin %10’u invaziv olup sadece %2-3’ünde koryokarsinom gelişir.

İnvaziv Mol

İnvaziv moller lokal olarak daha invaziv olup, koryokar- sinomun agresif metastatik potansiyelini göstermeyen komplet mollerdir. İnvaziv molde, uterus duvarının derinliklerine girerek olası yırtılmalara ve bazen de yaşamı tehdit eden kanamalara neden olan hidropik villuslar izlenir. Mikroskobik incelemede, villus epitelinde atipik değişiklikler ve hem trofoblastik hem de sinsisyal kom- ponentlerde proliferasyon gözlenir.

Bu lezyonun belirgin şekilde invaziv oluşu çıkarılmasını teknik olarak güçleştirmekle birlikte, metastaz izlenmez. Hidropik villuslar akciğer ya da beyin gibi uzak organlara emboli yapabilir, fakat bu emboliler gerçek metastaz oluşturmazlar ve spontan olarak gerileyebilirler. Myometriuma invazyonun derinliği nedeniyle, invaziv molün, çoğu kez küretaj ile tümüyle çıkarılması güçtür. (i-hCG düzeyinin yüksek seyretmesi halinde ise daha ileri tedavi gereklidir. Çoğu olguda kemoterapi ile tam tedavi mümkündür.

Gestasyonel Koryokarsinom

İleri derecede agresif bir tümör olan koryokarsinom ya gebelikteki koryon epitelinden ya da daha seyrek olarak gonadlardaki totipotansiyel hücrelerden (germ hücreli tümör gibi) köken alır. Bu tümörler Batı Yarımküre’de nadirdir ve Birleşik Devletler’de 30.000 gebelikte 1 görülür. Asya ve Afrika toplumlarmda daha sıktır. Sıklığı 2000 gebelikte l’e ulaşır. Koryokarsinom olgularının %50’si komplet mol hidatiformlardan, %25’i düşüklerden sonra, geriye kalanlar ise başlangıçtan itibaren normal seyreden bir gebelikten sonra gelişir. Diğer bir deyişle, konsepsiyon ne kadar sorunlu ise gestasyonel koryokarsinomun gelişme riski de o kadar fazladır. Koryokarsinom olguların çoğunda kanlı kahverengimsi akıntı, idrar ve kanda yükselen |3-hCG, uterusta moldekinin aksine belirgin büyümenin olmaması ile ortaya çıkar. Genelde (3-hCG düzeyleri, moldelcine göre çok daha yüksektir.

İleri derecede agresif doğasına rağmen, plasental koryokarsinom belirgin bir şekilde kemoterapiye duyarlıdır. Akciğer gibi uzak organ metastazı olan olguların bile %100’e yakını tedavi edilebilmektedir. Bunun tersine, gonadlardan (over veya testis) köken alan koryokarsi- nomlarda kemoterapiye yanıt nispeten kötüdür. Prog- nozları arasında bu kadar önemli farklılıkların izlenmesi, plasental koryokarsinomdaki paternal antijenlerin gonad lezyonlarmda bulunmaması ile ilişkili olabilir. Muhtemelen yabancı (paternal) antijenlere karşı gelişen maternal immun yanıt, tümörün ortadan kalkmasına yol açarak kemoterapiye yardımcı olmaktadır.

Plasental Site Trofoblastik Tümör

Plasental site trofoblastik tümörler plasental yataktan veya intermediyer trofoblastlardan gelişir. Sıklıkla XX karyotipte ve diploid olan bu tümörler tipik olarak gebelikten birkaç ay sonra ortaya çıkarlar. İntermediyer tro- foblastlar bol miktarda hCG salgılamadıkları için hCG seviyelerinde hafif yükselme görülür. Human plasental laktojen üretmeleri ise tipiktir. Endomyometriuma sınırlı olan tümörlerin seyri yavaş olup, prognozu çok iyidir. Ancak uterus dışına çıkmış plasental site trofoblastik tümör olguları diğer trofoblastik tümörler gibi kemoterapiye duyarlı değildir ve prognozları kötüdür.

PREEKLAMPSİ/EKLAMPSİ (GEBELİK TOKSEMİSİ)

Gebeliğin üçüncü trimesterinde hipertansiyon, ödem ve proteinüri bulgularının izlenmesi ile oluşan tabloya preeklampsi denir. Bu sendrom ilk gebeliği 35 yaşın üstünde olan kadınların %5-10’unda izlenir. Bu tabloya kon- vülsiyonlarm eklenmesi eklampsi olarak tanımlanır. Eski dönemde preeklampsi ve eklampsi için kullanılan gebelik toksemisi terimi günümüzde hala bazen kullanılmaktadır. Kan kökenli herhangi bir toksin saptanmamış olup, (bugün kullanılıyor olsa da) bu terminoloji yanlıştır. Günümüzde preeklampsinin tanınması ve tedavi edilebilmesi ile eklampsi, özellikle fatal eklampsi çok nadir görülmektedir.
Bu sendromları başlatan etkenler bilinmemektedir. Ancak tüm olgularda temel özellik uteroplasental vaskii- ler yataktaki spiral arteriollerdeki yetersiz yeniden yapılanmaya (remodelling) bağlı yetersiz plasental maternal kan akımıdır. Normal gebelikte spiral arterlerin muskuloelas- tik duvarı trofoblastlar tarafından invaze edilir. Böylece bu damarlar geniş vasküler sinüzoidler biçiminde genişleme gösterirler. Preeklampsi ve eklampside bu vasküler yeniden şekillenme yetersiz olup, muskuloelastik duvar korunur ve kanallar dar olarak izlenir. Azalmış uteroplasental kan akımı plasental hipoksi ve disfonksiyon ile birlikte sistemik antianjiojenik duruma geçişe yol açar. Spesifik olarak dolaşımdaki çözünür Fiti (sFltl) ve çözünür endoglin (sEng) seviyesi artar. VEGF ve PIGF gibi proanjiojenik faktörlerin düzeyinde azalma dikkati çeker. Bu karışıklıkların endotel hücrelerinde fonksiyon bozukluğu, ve vasküler hiperreaktivite ve son-organ mikroanji- opatisine neden olduğu varsayılmaktadır. Preeklampsinin kesin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, bu durum ile ilişkili olduğu düşünülen bazı etkenler şunlardır:

• Kronik hipoperfüzyondan kaynaklanan plasental infarktüs

® Hipertansiyon, endotel hücrelerinde vazodilatatör prostasiklin (prostaglandin I2) ve prostaglandin E2 üretiminin azalması ile birlikte vazokonstrüktör tromboksan A2 üretiminin artması sonucu gelişir.
® Hiperkoagülabilite, endotel hücre fonksiyon bozukluğu ve plasentadan doku faktörü salmımma bağlı gelişir.

• Son organ yetmezliği, tam gelişmiş eklampsiye maruz kalan hastalarda özellikle böbrek ve karaciğerde görülür. Tam gelişmiş eklampsi hastalarının yaklaşık %10’unda hemoliz, artmış karaciğer enzim seviyeleri ve düşük trombosit sayısı ile karakterize HELLP sendromu gelişir.

Klinik Özellikler

Preeklampsi ödem, proteinüri ve hipertansiyon bulguları ile gebeliğin 24 ve 25. haftalarında sinsice ortaya çıkar. Renal fonksiyonun bozulması, kan basıncının artması ve konvülsiyonların ortaya çıkması ile eklampsi oluşur. Acil erken tedavi ile organ değişiklikleri önlenebilir. Tüm anormallikler ise doğum veya sezaryen sonrası hızla ortadan kalkmaktadır.

MEME

Kadınlarda meme lezyonları, erkek meme lezyonlarma göre daha fazla olup, genellikle palpe edilebilir, bazen ağrılı nodül ya da kitleler şeklindedir. Bunların çoğu masum olmakla birlikte, bilindiği gibi meme kanseri kadınlarda en sık rastlanan (deri neoplazileri dahil edilmediğinde) kanserdir ve kansere bağlı ölümlerde akciğerden sonra ikinci sıradadır. Bu nedenle kadınlarda memeye ait az kuşku uyandıran kitlelerin bile araştırılması nadir değildir.

Bu bölümde memenin neoplastik olmayan lezyonlarını anlatarak konuya başlayacağız. Fibrokistik değişikliklere geçmeden önce daha az izlenen minör lezyonlara kısaca değinilecektir. Çoğul meme başı ve meme dokusu, embriyonik hattın (süt çizgisi) herhangi bir yerinde bulunurlar. Bu konjenital anomaliler, ilginç olmaları dışında, normal memeyi ilgilendiren bazı hastalıkların da görülme yeri olmaları nedeniyle de dikkat çekicidir. Konjenital meme başı çöküklüğü (inversion), benzer değişikliğin altta yatan kanser varlığında da gelişmesi nedeniyle klinik açıdan önemlidir. Galaktosel, laktasyon döneminde tıkanmış duktusun genişlemesine bağlı oluşur. Kistler, ağrılı “kitleler” oluşturmalarının yanı sıra rüptüre olurlar ve lokal iltihabi reaksiyona ve yanlışlıkla malignite kuşkusu uyandıran endurasyon odakları oluşumuna neden olurlar.

FİBROKİSTİK DEĞİŞİKLİKLER

Fibrokistik terimi, kadında ağırlıklı olarak kist oluşumu ve fibrozisi içeren çeşitli meme lezyonlarmı kapsamaktadır. Eskiden bu lezyonlar fibrokistik hastalık olarak tanımlanıyordu. Ancak bu değişikliklerden birçoğunun, kanserden ayırt edilme gereksinimi dışında çok az klinik öneme sahip olması, fibrokistik değişiklik teriminin tercih edilmesine neden olmuştur.

Genelde fibrokistik değişiklikler, menopoz sonrası kadınlarda en sık izlenen meme lezyonlarıdır. Değişiklikler reprodüktif dönemde başlar ve büyük bir olasılıkla menst- riiel siklusta normal olarak oluşan siklik meme değişikliklerinin bir sonucudur. Ostrojen tedavisi ve oral kontraseptif- lerin bu değişikliklerin insidansım arttırmadığı görülmektedir. Gerçekte oral kontraseptifler riski azaltır.
Fibrokistik değişiklikler nonproliferatif ve proliferatif olmak üzere ikiye ayrılır.

Kistler ve Fibrozis

Nonproliferatif değişiklikler fibrokistik lezyonlarm en sık tipidir; duktuslarda genişleme ve değişik büyüklüklerde kist oluşumları ile birlikte fibröz stroma artışı ile karakterlidirler.

Epitel Hiperplazisi

Memenin normal duktus ve lobulusları, myoepitelyal tabakanın üzerinde bulunan ikinci bir luminal hücre tabakasının izlendiği iki katmanlı hücreler ile döşelidir. Epitel hiperplazisi, iki hücre tabakasından daha fazla hücrenin bulunması şeklinde tanımlanmaktadır. Epitel hiperplazisi yelpazesi hafiften in situ karsinomdaki özelliklere benzeyen atipik hiperplaziye kadar değişmektedir.

Sklerozan Adenozis

Fibrokistik değişikliklerden sklerozan adenozis, kistler ve hiperplaziden çok daha az görülmekle birlikte, klinik ve morfolojik özellikleri karsinoma benzer. Bu lezyonda belirgin intralobüler fibrozis ile küçük duktus ve asinuslarda proliferasyon vardır.

Fibrokistik Değişikliklerin Meme Karsinomu İle İlişkisi

Fibrokistik değişikliğin belirli klinik özellikleri kanserden ayırt etmeye yardımcı olsa da, bu ayırımı yapmanın tek kesin yolu biyopsi ve histolojik incelemedir. Her ne kadar fibrokistik değişiklik benign olmasına karşın, bazı özellikler artmış kanser gelişme riskini açıklayabilir:

• Meme karsinomu riskinde artma yok ya da minimal: fibrozis, kistik değişiklikler apokrin metaplazi, hafif hiperplazi
• Hafif artmış risk (1.5-2 misli): orta veya belirgin hiperplazi (atipisiz), duktal papillomatozis, sklerozan adenozis
• Belirgin şekilde artmış risk (5 misli): duktal ya da lobüler atipik hiperplazi

Proliferatif fibrokistik değişiklikler sıklıkla bilateral ve multifokal olup, artmış karsinom gelişim riski her iki meme için geçerlidir.

İNFLAMATUAR PROÇESLER

Memenin inflamatuar lezyonları seyrektir ve genellikle tutulan bölgelerde ağrı ve hassasiyete neden olurlar. Bu kategoride çeşitli mastit tipleri ve travmatik yağ nekrozu bulunmaktadır ve hiçbirinde kanser riskinde artış yoktur.

Akut mastit, bakteriler, özellikle de Staphylococcus aureus, duktuslar yolu ile meme dokusuna ulaştığında meydana gelir. Olguların büyük çoğunluğu meme başı derisinin fissür gelişimi açısından hassas olduğu laktasyonun ilk haftalarında görülür. Klinik olarak, stafilokok enfeksiyonları tek veya multipl abse oluşumuna kadar ilerleyebi- len tipik akut inflamatuar değişikliklere neden olur.

Meme duktus ektazisi (plazma hücreli mastit), meme sağılarının ana boşaltıcı kanallarında yoğunlaşmasına bağlı, bakteriyel olmayan kronik bir meme iltihabıdır. Duktuslardaki genişleme ve yırtılma sonucu çevre dokuda meydana gelen reaktif değişiklikler, meme başı ret- raksiyonuna yol açan, sınırları net seçilemeyen periare- olar kitle olarak prezante olabilir ve bazı kanserlerin neden olduğu değişiklikleri taklit edebilir. Bu nadir görülen bir durumdur ve çoğu kez 40 ile 60 yaş arasındaki doğum yapmış kadınlarda görülür.

MEME TÜMÖRLERİ

Tümörler kadın memesinin en önemli lezyonlarıdır. Bunlar bağ dokusu ya da epitel yapılarından köken almakla birlikte, sık görülen meme lezyonlarmm gelişimine yol açan asıl yapı epitelyal yapılardır.

Fibroadenom

Fibroblastik stroma ve epitel ile döşeli glandlardan oluşan bifazik bir tümördür. Ancak sadece stromal hücreler klonal olup, gerçekte neoplastiktirler. Fibroadenomlar tipik olarak genç kadınlarda görülür, en sık görüldüğü dönem yaşamın üçüncü dekadıdır. Sıklıkla tek, ayrı ve hareketli kitlelerdir. Gelişiminde, östrojen aktivitesinde mutlak ya da göreceli bir artışın rol oynadığı düşünülmektedir. Ek olarak, fibroadenomlar menstrüel siklusun geç döneminde ve gebelikte büyüyebilirler. Postmeno- pozal dönemde geriler ve kalsifiye olurlar.

Fillodes Tümör

Fillodes tümörler fibroadenomlar gibi neoplastik stromal hücreler ve epitel ile döşeli glandlardan oluşan bifazik tümörlerdir. Ancak bu tümörlerde stromal yapılar daha hücresel ve yoğun olup, sıklıkla epitel ile döşeli yaprak benzeri projeksiyonların oluşumuna neden olurlar (phyllodes Yunancada yaprak benzeri anlamına gelir). Bu tümörler, fibroadenomlara göre daha az sıklıkta olup, varolan bir fibroadenomdan gelişmeyip, de novo gelişirler. Geçmişte bu tümörlere dil sürçmesi ile yanlış olarak “sistosarkoma fillodes” adı verilmiştir. Halbuki bu tümörler genellikle benigndir. Malignite düşündüren olumsuz bulgular, artmış stromal hücresellik, anaplazi, yüksek mitotik aktivite, hızlı büyüme ve infiltratif sınırlardır. Neyse ki, fillodes tümörlerin çoğu lokalize kalır ve ekzisyonla tedavi edilir. Malign lezyonlar nüks edebilir, fakat lokalize kalma eğilimindedirler. Sadece tüm olguların %15’i tamamı ile malign olup, uzak organ metastazı yaparlar.

İntraduktal Papillom

İntraduktal papillom, benign neoplastik papiller bir büyümedir. Sıklıkla premenopozal kadınlarda görülür. Bu lezyonlarm çoğu soliterdir ve daha çok laktiferöz duk- tuslar ve sinüslar içinde gelişim gösterir. Klinik bulgular;

• Seröz veya kanlı meme başı akıntısı
• Birkaç mm çapında küçük subareolar bir tümörün varlığı
• Nadiren meme başı çekilmesi

Karsinom

Amerika Birleşik Devletlerinde 2010 yılında 200.000’ den fazla invaziv meme kanseri tanısı konmuş ve 40.000 kadın bu hastalığa bağlı yaşamını kaybetmiştir. Kansere bağlı ölümlerde, akciğer kanserinden sonra meme kanseri ikinci sırada yer almaktadır. Birleşik Devletlerdeki her 8 kadının birinde yaşam boyu meme kanseri gelişme riski bulunmaktadır. Geçen son üç dekadda, daha çok görüntüleme ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelere bağlı olarak meme kanseri tanısı alanlar arasında ölüm oranı %30’dan %20’ye düşmüştür.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Meme kanseri oluşumundan sorumlu birçok risk faktörü tanımlanmıştır. Tablo 18-5’te risk faktörleri iyi tanımlanmış ve iyi tanımlanmamış olmak üzere ikiye ayrılmış ve herbirinin muhtemel risk derecesi bildirilmiştir. Aşağıda önemli risk faktörlerinden bazıları özetlenmektedir. Yaş. Risk yaşam boyu giderek artar, özellikle menopoz sonrası 80 yaşında doruk seviyesine ulaşır. Meme kanserli kadınların %75’i 50 yaşın üzerinde ve sadece %5’i 40 yaşın altındadır.

Coğrafi Çeşitlilik: Meme kanserinin insidansı ve morta- lite oranlan konusunda değişik ülkelerde şaşırtıcı farklılıklar bildirilmiştir. Bu hastalığın gelişme riski Kuzey Amerika ve Kuzey Avrupa’da Asya ve Afrika’ya göre daha yüksektir. Birleşik Devletlerdeki görülme sıklığı ve mortalite oram Japonya’ya göre beş misli yüksektir. Bu farklılıklar genetik kökenli olmaktan çok, çevresel faktörlere bağlı gibi görünmektedir. Çünkü düşük insidans- lı bir bölgeden yüksek insidanslı bir bölgeye göç edenlerin (veya tam tersi), göç ettüderi bölgenin kanser oranlarına uyum sağladıkları görülmektedir. Diyet, doğurganlık paternleri, emzirme alışkanlıklarının da etkilediği düşünülmektedir.

Irk/Etnik Köken: En yüksek meme kanseri görülme oranı İspanyol ırkından olmayan beyaz kadınlardadır. İspanyol ve Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda ise meme kanserinin daha genç yaşlarda ve büyük olasılıkla ileri evrede saptanan daha agresif tümörler şeklinde görülme eğilimi vardır. Etnik gruplar arasında böyle farklılıkların bulunması yoğun araştırmaların ilgi odağı olmuştur. Yakın zamanda meme kanserinin genetik farklılıklar ile yaşam tarzı ve sağlık hizmetlerine ulaşım gibi sosyal faktörlerin birlikte etkileşimine bağlı geliştiği düşünülmektedir.

Diğer Risk Faktörleri: Hormon replasman tedavisi olarak bilinen, postmenopozal dönemde uzun süreli eksojen östrojene maruz kalmanın osteoporozu önlemede yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Ancak son dönemde yapılan araştırmaların sonuçlarına göre, nispeten kısa süreli kombine östrojen ve progestin kullanımı, artmış meme kanseri riskine, meme kanserlerine daha ileri evrede tanı konmasına ve anormal mamogram insidansmda artışa neden olmaktadır. 2002 Kadın Sağlığı Girişim raporunda kombine östrojen artı progestin kullanımının yarardan çok zarar getirdiği belirtilmektedir. Bu nedenle perimenopozal hormon replasman tedavisinin tekrar ciddi bir biçimde değerlendirilmesi ve östrojen progestin kullanımında belirgin azalma söz konusudur.

Oral kontraseptiflerin, uzun süre bu hapları kullanan, hatta aüesinde meme kanseri öyküsü olan kadınlarda bile meme kanseri riskini etkilediği gösterilememiştir.

Göğüse uygulanan iyonizan radyasyon meme kanser riskini artırmaktadır. Riskin boyutu, radyasyon dozuna, uygulamadan sonra geçen süreye ve yaşa bağlıdır. Sadece 30 yaşından önce, meme gelişimi sırasında radyasyon uygulanan kadınların etkilendiği düşünülmektedir. Ergenlikleri ve yirmili yaşlarında Hodgkin lenfoma nedeniyle radyasyon uygulanan kadınların %20-30’unda meme kanseri gelişmektedir. Ancak daha ileri yaşlardaki uygulamalarda riskin artmadığı gözlenmektedir. Mamografi yöntemi esnasında uygulanan düşük doz radyasyonun meme kanser insidansı üzerinde ciddi etkisi yoktur.

Obezite, alkol kullanımı, diyette yüksek yağ oranı gibi diğer birçok daha az iyi tanımlanmış faktörler, popülayon çalışmalarında meme kanseri gelişiminden sorumlu tutulmaktadır. Obezite ile ilgili risk, muhtemelen memenin, adipöz dokuda üretilen östrojene maruz kalmasına bağlıdır.

Klinik Seyir

Meme kanseri, hasta veya hekim tarafından, yanıltıcı bir şekilde belirgin, soliter, ağrısız ve hareket edebilen bir kitle olarak saptanır. Klinik olarak saptandığı sırada, karsinom tipik olarak 2-3 cm boyutunda olup, hastaların yaklaşık %50’sinde bölgesel lenf nodu (sıklıkla aksiller) tutulumu mevcuttur. Mamografik taramalar sonucu karsinomlar sıklıkla palpe edilebilen boyuta ulaşmadan saptanırlar. Mamografik tarama yöntemi ile saptanan invaziv karsinomlar yaklaşık 1 cm boyutunda olup, bu olguların sadece %15’i nodal metastaz yapmıştır. Ayrıca DKİS sıklıkla tarama sırasında invaziv karsinom gelişmeden saptanır. Kadın yaşının ilerlemesi ile birlikte fibröz meme dokusu yağlı dokuya dönüşür. Bu durumda meme daha radiolusent özellik kazandığı için ve malignite riski de yaş nedeniyle artmış olduğundan mamografi daha sensitif hale gelir. Günümüzde mamografi taramalarına başlanacak en uygun yaş konusu, bazı kadınlarda erken meme kanseri tanısı ile radyasyona maruz kalmanın taşıdığı riskler arasındaki denge ve benign meme lezyonlarınm (yanlış pozitif) klinik incelemeleri için yapılan harcamalar ve morbiditesi nedeniyle tartışmalıdır. Manyetik rezonans ise mamografi görüntülemelerinde güçlükler yaşanan yoğun meme dokusuna sahip yüksek riskli kadınlarda tercih edilmelidir.

Meme kanserinin yayılımı lenfatik ve hematojen yollarla gerçekleşir. Dış kadranda ve santralde yerleşim gösteren lezyonlar genellikle önce aksiller lenf nodlarma yayılırlar. Medial iç kadranlardakiler ise ilk olarak mam- maria interna arteri çevresinde bulunan lenf nodlarmı tutarlar. Sonunda uzak organ metastazları çıkar ve vücuttaki tüm doku ve organlar tutulabilir. Metastazların en çok görüldüğü organlar akciğerler, iskelet, karaciğer ve adrenallerdir. Daha az sıklıkta izlenen ise beyindir; ancak hiçbir yer istisna oluşturmaz. Metastazlar birincil lezyonım tedavi ile kontrolünden yıllar sonra, bazen on beş yıl sonra bile klinik bulgu verebilir. Ancak nükssüz geçen her yıl ile birlikte tam tedavi olma olasılığı artar.
Meme kanserinin prognozu aşağıdaki değişkenlerden (ilk üçü tümör-nod-metastaz (TNM) evrelemesinin birer komponentidir) etkilenmektedir:

• Tümör invazyonu ve boyutu. 2 cm den küçük invaziv karsinomlarm (5 yıllık sağkalım oranı %87) prognozu in situ karsinomlarmki gibi mükemmeldir (5 yıllık sağkalım oranı %90’dan fazladır).

• Lenf nodu tutulumunun yaygınlığı. Aksiller lenf nodu metastazı olmayan olgularda 5 yıllık sağkalım %80’lere yaklaşmaktadır. Sağkalım tutulan her lenf nodu sayısı ile ters orantılıdır ve 16 ve üzeri lenf nodu metastazlarında bu oran %50’nin altındadır. Günümüzde sentinel (bekçi) lenf nodu biyopsisi aksiller evreleme- nin dayanak noktasıdır. Bu prosedürde boya veya radyoaktif madde (bazen her ikisi kombine kullanılabilir) kullanılarak meme parenkiminin drene olduğu primer lenf nodu (nodları) saptanmaktadır. Sentinel lenf nodu saptandıktan sonra çıkartılır ve mikroskobik olarak incelenir. Sentinel lenf nodunda karsinom olmaması, (“negatif nod”) geride kalan lenf nodlarmda metastatik karsinom olmadığı yönünde yüksek oranda belirleyicidir. Diğer taraftan “pozitif nod”, hastalığın evresini belirlemede kullanılan total aksiller diseksiyon için endikasyon oluşturmaktadır.

• Uzak metastazlar. Hematojen yayılım olan hastaların tam tedavi olma şansı çok azdır. Ancak kemoterapi ile sağkalım süresi uzatılabilir (5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %15’tir).

• Histolojik derece (grade). Meme kanserlerinde en sık uygulanan derecelendirme sistemi, tubul formasyonu, nükleer derece ve mitotik oranı değerlendirir. İyi diferansiye karsinomlar, az diferansiye olanlara göre daha iyi bir prognoza sahiptir. Orta derecede diferansiye olan karsinomlarm başlangıçta prognozları iyi olmakla birlikte, 20 yıllık sağkalımda az diferansiye tümörlere yaklaşmaktadırlar.

• Karsinomım histolojik tipi. Meme karsinomunun tüm özel tipleri (tubuler, medüller ve müsinöz) özellik göstermeyenlere (duktal karsinom) oranla daha iyi prognoza sahiptirler. Bu konuda kötü prognoza sahip inflamatuar karsinom istisna oluşturur.

• Östrojen veya progesteron reseptörünün varlığı ya da yokluğu. Hormon reseptörlerinin varlığı biraz daha iyi prognozu göstermektedir. Ancak bunların pratikteki araştırılma nedeni tedavi yanıtını belirlemeleridir. An- tiöstrojenik tedaviye (ooferektomi veya tamoksifen) en iyi yanıt (yaklaşık %80) hem östrojen hem progesteron reseptörünü eksprese eden tümörlerde alınır. Eğer sadece östrojen reseptörü pozitifliği varsa daha düşük oranda (%25-45) yanıt izlenir. Her iki reseptörün negatif olduğu durumlarda yanıt oranı çok düşüktür (%10’un altında).

• HER2/NEU aşın ekspresyonu. Membrana bağlanan bu proteinin aşırı ekspresyonu hemen daima genin amp- lifikasyonu sonucu gerçekleşir ve immunohistokimya- sal olarak (protein seviyesinin değerlendirilmesi) veya floresan in situ hibridizasyon (gen kopya sayısının saptanması) yöntemleri ile değerlendirilir. Aşırı eksp- resyon kötü prognozu işaret eder. HER2/ NEU değerlendirmesinin klinik önemi, gen ürününe bağlanarak HER2/NEU fonksiyonunu baskılayan monoklonal antikor trastuzumab’a (Herceptin) tedavi yanıtının belirlenmesidir. Bu, tümördeki spesifik moleküler lezyona karşı yönlendirilmiş etkin tedavinin en karakteristik örneğini oluşturur.

Bazı kanserlerin postoperatif tedavi sonrası neden tekrarladığı, bazılarının ise tekrarlamadığı hala gizemini korumaktadır. Daha önce anlatıldığı gibi, mikroarray teknolojisi kullanılarak meme kanseri gen ekspresyonu profili ile bir çok moleküler tip tanımlanmıştır. Aynı zamanda hastaların bireysel olarak tümörlerinin kemote- rapiye yanıtım belirleyebilecek ticari testler geliştirilmiştir. Bugün için bu testlerin prognostilc değeri ile ilgili veriler yeterli değildir.

ERKEK MEME LEZYONLARI

Rudimenter erkek memesinde patolojik lezyona pek rastlanılmaz. Yalnızca iki hastalığına önemsenmeye değecek şekilde sık rastlanır. Bunlar jinekomasti ve karsi- nomdur.

Jinekomasti

Kadınlarda olduğu gibi erkek memesi de hormonal etkilere maruz kalır, ancak kadın memesine göre daha az duyarlıdır. Bununla birlikte, erkek memesinin irileşmesi ya da jinekomasti mutlak veya göreceli östrojen fazlalığına bir yanıt olarak oluşabilir. Erkekteki östrojen fazlalığının en önemli nedeni karaciğerin östrojenleri metabolize edememesi ile sonuçlanan sirozdur. Diğer nedenler arasında Klinefelter sendromu, anabolik steroidler ve bazı farmakolojik ajanlar yer alır. Puberte ve ileri yaşlarda sık olarak fizyolojik jinekomasti görülür.

Jinekomastinin morfolojik özellikleri arasında bağ dokusu artışı ve duktuslara ait epitelyal hiperplazi bulunur. Lobül oluşumu nadirdir. Klinik olarak genellikle her iki memede, arasıra bir tarafta areola altında düğmeye benzer bir şişkinlik oluşur.

Karsinom

Erkekte meme kanseri çok ender olup bildirilen kadın meme kanseri insidansmm %1’inden azdır. İleri yaşta tanı konur. Erkekte meme dokusunun az olması nedeniyle tümör üstteki deri ve alttaki toraks duvarını hızla infiltre eder. Bu tümörler hem morfolojik hem de biyolojik olarak kadında izlenen invaziv karsinomlara benzerler. Tanı sırasında ne yazık ki tümörlerin yaklaşık yarısı bölgesel lenf nodlarma veya daha uzak yerlere metastaz yapmış olurlar.